Prevalence and Phenotypic Expression of Mutations in the MYH7, MYBPC3 and TNNT2 Genes in Families with Hypertrophic Cardiomyopathy in the South of Brazil: A Cross-Sectional Study.

BACKGROUND:: Mutations in sarcomeric genes are found in 60-70% of individuals with familial forms of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). However, this estimate refers to northern hemisphere populations. The molecular-genetic profile of HCM has been subject of few investigations in Brazil, particularly in the south of the country. OBJECTIVE:: To investigate mutations in the sarcomeric genes MYH7, MYBPC3 and TNNT2 in a cohort of HCM patients living in the extreme south of Brazil, and to evaluate genotype-phenotype associations. METHODS:: Direct DNA sequencing of all encoding regions of three sarcomeric genes was conducted in 43 consecutive individuals of ten unrelated families. RESULTS:: Mutations for CMH have been found in 25 (58%) patients of seven (70%) of the ten study families. Fourteen (56%) individuals were phenotype-positive. All mutations were missense, four (66%) in MYH7 and two (33%) in MYBPC3. We have not found mutations in the TNNT2 gene. Mutations in MYH7 were identified in 20 (47%) patients of six (60%) families. Two of them had not been previously described. Mutations in MYBPC3 were found in seven (16%) members of two (20%) families. Two (5%) patients showed double heterozygosis for both genes. The mutations affected different domains of encoded proteins and led to variable phenotypic expression. A family history of HCM was identified in all genotype-positive individuals. CONCLUSIONS:: In this first genetic-molecular analysis carried out in the south of Brazil, we found mutations in the sarcomeric genes MYH7 and MYBPC3 in 58% of individuals. MYH7-related disease was identified in the majority of cases with mutation. FUNDAMENTO:: Mutações em genes do sarcômero são encontradas em 60-70% dos indivíduos com formas familiares de cardiomiopatia hipertrófica. (CMH). Entretanto, essa estimativa refere-se a populações de países do hemisfério norte. O perfil genético-molecular da CMH foi tema de poucos estudos no Brasil, particularmente na região sul do país. OBJETIVO:: Realizar a pesquisa de mutações dos genes sarcoméricos MYH7, MYBPC3 e TNNT2 numa coorte de CMH estabelecida no extremo sul do Brasil, assim como avaliar as associações genótipo-fenótipo. MÉTODOS:: Sequenciamento direto do DNA de todas as regiões codificantes dos três genes sarcoméricos foi realizada em 43 indivíduos consecutivos de dez famílias não-relacionadas. RESULTADOS:: Mutações para CMH foram encontradas em 25 (58%) indivíduos de sete (70%) das dez famílias estudadas, sendo 14 (56%) deles fenótipo-positivos. Todas as mutações eram missense, quatro (66%) no gene MYH7 e duas (33%) no gene MYBPC3. Não foram encontradas mutações no gene TNNT2. Mutações em MYH7 foram identificadas em 20 (47%) indivíduos de seis (60%) famílias. Duas delas não haviam sido previamente relatadas. Mutações de MYBPC3 foram detectadas em sete (16%) membros de duas (20%) famílias. Dois (5%) indivíduos apresentaram dupla heterozigose com mutações em ambos os genes. As mutações acometeram distintos domínios das proteínas codificadas e produziram expressão fenotípica variável. História familiar de CMH foi identificada em todos os indivíduos genótipo-positivos. CONCLUSÕES:: Nessa primeira análise genético-molecular da CMH realizada no sul do Brasil, foram encontradas mutações nos genes sarcoméricos MYH7 e MYBPC3 em 58% dos indivíduos. Doença relacionada ao gene MYH7 foi identificada na maioria dos casos com mutação.

Prevalence and Phenotypic Expression of Mutations in the MYH7, MYBPC3 and TNNT2 Genes in Families with Hypertrophic Cardiomyopathy in the South of Brazil: A Cross-Sectional Study / Prevalência e Expressão Fenotípica das Mutações nos Genes MYH7, MYBPC3 e TNNT2 em Famílias com Cardiomiopatia Hipertrófica no Sul do Brasil: Um Estudo Transversal

Abstract Background: Mutations in sarcomeric genes are found in 60-70% of individuals with familial forms of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). However, this estimate refers to northern hemisphere populations. The molecular-genetic profile of HCM has been subject of few investigations in Brazil, particularly in the south of the country. Objective: To investigate mutations in the sarcomeric genes MYH7, MYBPC3 and TNNT2 in a cohort of HCM patients living in the extreme south of Brazil, and to evaluate genotype-phenotype associations. Methods: Direct DNA sequencing of all encoding regions of three sarcomeric genes was conducted in 43 consecutive individuals of ten unrelated families. Results: Mutations for CMH have been found in 25 (58%) patients of seven (70%) of the ten study families. Fourteen (56%) individuals were phenotype-positive. All mutations were missense, four (66%) in MYH7 and two (33%) in MYBPC3. We have not found mutations in the TNNT2 gene. Mutations in MYH7 were identified in 20 (47%) patients of six (60%) families. Two of them had not been previously described. Mutations in MYBPC3 were found in seven (16%) members of two (20%) families. Two (5%) patients showed double heterozygosis for both genes. The mutations affected different domains of encoded proteins and led to variable phenotypic expression. A family history of HCM was identified in all genotype-positive individuals. Conclusions: In this first genetic-molecular analysis carried out in the south of Brazil, we found mutations in the sarcomeric genes MYH7 and MYBPC3 in 58% of individuals. MYH7-related disease was identified in the majority of cases with mutation.

Resumo Fundamento: Mutações em genes do sarcômero são encontradas em 60-70% dos indivíduos com formas familiares de cardiomiopatia hipertrófica. (CMH). Entretanto, essa estimativa refere-se a populações de países do hemisfério norte. O perfil genético-molecular da CMH foi tema de poucos estudos no Brasil, particularmente na região sul do país. Objetivo: Realizar a pesquisa de mutações dos genes sarcoméricos MYH7, MYBPC3 e TNNT2 numa coorte de CMH estabelecida no extremo sul do Brasil, assim como avaliar as associações genótipo-fenótipo. Métodos: Sequenciamento direto do DNA de todas as regiões codificantes dos três genes sarcoméricos foi realizada em 43 indivíduos consecutivos de dez famílias não-relacionadas. Resultados: Mutações para CMH foram encontradas em 25 (58%) indivíduos de sete (70%) das dez famílias estudadas, sendo 14 (56%) deles fenótipo-positivos. Todas as mutações eram missense, quatro (66%) no gene MYH7 e duas (33%) no gene MYBPC3. Não foram encontradas mutações no gene TNNT2. Mutações em MYH7 foram identificadas em 20 (47%) indivíduos de seis (60%) famílias. Duas delas não haviam sido previamente relatadas. Mutações de MYBPC3 foram detectadas em sete (16%) membros de duas (20%) famílias. Dois (5%) indivíduos apresentaram dupla heterozigose com mutações em ambos os genes. As mutações acometeram distintos domínios das proteínas codificadas e produziram expressão fenotípica variável. História familiar de CMH foi identificada em todos os indivíduos genótipo-positivos. Conclusões: Nessa primeira análise genético-molecular da CMH realizada no sul do Brasil, foram encontradas mutações nos genes sarcoméricos MYH7 e MYBPC3 em 58% dos indivíduos. Doença relacionada ao gene MYH7 foi identificada na maioria dos casos com mutação.

Arritmias ventriculares e hipertrofia ventricular esquerda na cardiomiopatia hipertrófica / Ventricular arrhythmias and left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy

FUNDAMENTO: Na Cardiomiopatia Hipertrófica (CMH), o grau de Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) poderia influenciar o desenvolvimento de arritmias ventriculares. OBJETIVO: Analisar, na CMH, a associação entre a ocorrência de arritmias ventriculares no eletrocardiograma-Holter (ECG-Holter) e o grau de HVE determinado ao ecocardiograma pela espessura parietal máxima (EPM) e Índice de Massa (IM). MÉTODOS: Cinquenta e quatro pacientes consecutivos com CMH realizaram ECG-Holter de 24 horas e ecocardiograma para avaliação do grau de HVE através da EPM e IM. Foram estabelecidos dois níveis para a ocorrência de arritmias ventriculares: I - extrassístoles isoladas ou pareadas e II - Taquicardia Ventricular Não Sustentada (TVNS). RESULTADOS: Nos 13 pacientes (24%) com TVNS (nível II), houve maior frequência de EPM do ventrículo esquerdo (VE) > 21 mm (n = 10, 77%; 25 ± 4 mm) e IMVE > 144 g/m² (n = 10, 77%; 200 ± 30 g/m²), em relação àqueles que apresentavam apenas arritmia extrassistólica (nível I) (n = 41, 76%), em que essas medidas foram identificadas em, respectivamente, 37% (n = 15, 23 ± 1 mm), p = 0,023, e 39% (n = 16, 192 ± 53 g/m²) dos casos, p = 0,026. Os citados valores de corte foram determinados por curva ROC com intervalo de confiança de 95%. O registro de TVNS foi mais comum em pacientes com EPMVE > 21 mm e IMVE > 144 g/m² (8 de 13; 62%), do que naqueles com uma (4 de 13; 31%) ou nenhuma (1 de 13; 8%) variável ecocardiográfica acima dos valores de corte, p = 0,04. CONCLUSÃO: A ocorrência de arritmias ventriculares no Holter associou-se, na CMH, ao grau de HVE, avaliado pelo ecocardiograma através da respectiva EPM e IM.

BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM), the degree of left ventricular hypertrophy (LVH) could influence the development of ventricular arrhythmias. OBJECTIVE: In HCM, analyze the association between the occurrence of ventricular arrhythmias determined by Holter electrocardiogram (ECG-Holter) and the degree of LVH determined by maximum wall thickness (MWT) in echocardiography and body mass index (BMI). METHODS: Fifty-four consecutive patients with HCM underwent 24-hour ECG-Holter and echocardiography for assessment of level of LVH through MWT and BMI. Two levels were established for the occurrence of Ventricular Arrhythmias: I - alone or paired extrasystoles and II - Non- Sustained Ventricular Tachycardia (NSVT). RESULTS: In 13 patients (24%) with NSVT (level II), there was a higher frequency of MWT of the left ventricle (LV) > 21 mm (n = 10, 77%, 25 ± 4 mm) and LLLV = 144 g/m² (n = 10, 77%, 200 ± 30 g/m²), in comparison with those presenting with extrasystole arrhythmias (level I) (n = 41, 76%), in which these measures were identified in, respectively, 37 % (n= 15, 23 ± 1 mm), p = 0.023, and 39% (n = 16, 192 ± 53 g / m²) of the cases (p = 0.026). The cut-off values mentioned were determined by the ROC curve with a confidence interval of 95%. NSVT was more common in patients with MWTLV > 21 mm and LLLV > 144 g/m² (8 of 13, 62%) than in those with (4 of 13, 31%) or without (1 of 13; 8%) echocardiographic variables above cut-off values (p = 0.04). CONCLUSION: In HCM, occurrence of ventricular arrhythmias by Holter was associated with the degree of LVH assessed by echocardiography through MWT and BMI.

Ventricular arrhythmias and left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy.

BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM), the degree of left ventricular hypertrophy (LVH) could influence the development of ventricular arrhythmias. OBJECTIVE: In HCM, analyze the association between the occurrence of ventricular arrhythmias determined by Holter electrocardiogram (ECG-Holter) and the degree of LVH determined by maximum wall thickness (MWT) in echocardiography and body mass index (BMI). METHODS: Fifty-four consecutive patients with HCM underwent 24-hour ECG-Holter and echocardiography for assessment of level of LVH through MWT and BMI. Two levels were established for the occurrence of Ventricular Arrhythmias: I - alone or paired extrasystoles and II - Non- Sustained Ventricular Tachycardia (NSVT). RESULTS: In 13 patients (24%) with NSVT (level II), there was a higher frequency of MWT of the left ventricle (LV) > 21 mm (n = 10, 77%, 25 ± 4 mm) and LLLV = 144 g/m² (n = 10, 77%, 200 ± 30 g/m²), in comparison with those presenting with extrasystole arrhythmias (level I) (n = 41, 76%), in which these measures were identified in, respectively, 37 % (n= 15, 23 ± 1 mm), p = 0.023, and 39% (n = 16, 192 ± 53 g / m²) of the cases (p = 0.026). The cut-off values mentioned were determined by the ROC curve with a confidence interval of 95%. NSVT was more common in patients with MWTLV > 21 mm and LLLV > 144 g/m² (8 of 13, 62%) than in those with (4 of 13, 31%) or without (1 of 13; 8%) echocardiographic variables above cut-off values (p = 0.04). CONCLUSION: In HCM, occurrence of ventricular arrhythmias by Holter was associated with the degree of LVH assessed by echocardiography through MWT and BMI.

Diagnostic evaluation of hypertrophic cardiomyopathy in its clinical and preclinical phases.

Hypertrophic cardiomyopathy is a familial, genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins. It is characterized by various deGrees of left ventricular hypertrophy, usually diffuse, predominantly involving the interventricular septum. The asymptomatic forms with mild or no segmental hypertrophy makes it difficult to establish the diagnosis and screening for familial forms. Its high penetrance is often incomplete and, as a result, 20% to 30% of adults who carry disease-causing gene mutations do not express the phenotype. The susceptibility to sudden death and likelihood of late expression makes establishing a preclinical diagnosis all the more important. The use of Doppler echocardiography and magnetic resonance imaging, in conjunction with a detailed ECG analysis, may be useful in this process. Molecular genetic studies can identify mutations in 60% to 80% of the cases. However, its complex, time-consuming and costly nature, coupled with an inadequate assessment of genotype-phenotype relationships, limits its routine application. Major advances in imaging methods and the introduction of more simplified molecular techniques may contribute to clinical and preclinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy, in addition to allowing implementation of therapeutic strategies to prevent or delay the development of the disease.

Avaliação diagnóstica da cardiomiopatia hipertrófica em fase clínica e pré-clínica: [revisão] / Diagnostic evaluation of hipertrophic cardiomyopathy in its clinical and preclinical phases: [review]

A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença de origem genética e caráter familiar, causada por mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero. Determina hipertrofia ventricular esquerda de grau variável, geralmente difusa, com predominante acometimento do septo interventricular. A ocorrência de formas assintomáticas com hipertrofia segmentar, de grau leve ou ausente, dificulta o diagnóstico e o rastreamento de formas familiares. A penetrância elevada costuma ser incompleta, o que faz com que 20 por cento a 30 por cento dos adultos carreadores de mutações gênicas não expressem o fenótipo. A suscetibilidade à morte súbita e a possibilidade de expressão tardia tornam relevante o diagnóstico em fase pré-clínica. A investigação por meio do ecocardiograma Doppler e da ressonância magnética adicionada à análise detalhada do eletrocardiograma pode contribuir nesse processo. O diagnóstico genético-molecular identifica mutações em 60 por cento a 80 por cento dos casos. A complexidade, a demora e o elevado custo, aliados à insuficiente avaliação das relações genótipo/fenótipo restringem sua aplicação de rotina. O aprimoramento dos métodos de imagem e a introdução de técnicas moleculares mais simplificadas devem favorecer o diagnóstico clínico e pré-clínico da cardiomiopatia hipertrófica e possibilitar a futura introdução de medidas terapêuticas que possam impedir ou retardar o desenvolvimento da doença.

Hypertrophic cardiomyopathy is a familial, genetic disease caused by mutations in genes encoding sarcomeric proteins. It is characterized by various deGrees of left ventricular hypertrophy, usually diffuse, predominantly involving the interventricular septum. The asymptomatic forms with mild or no segmental hypertrophy makes it difficult to establish the diagnosis and screening for familial forms. Its high penetrance is often incomplete and, as a result, 20 percent to 30 percent of adults who carry disease-causing gene mutations do not express the phenotype. The susceptibility to sudden death and likelihood of late expression makes establishing a preclinical diagnosis all the more important. The use of Doppler echocardiography and magnetic resonance imaging, in conjunction with a detailed ECG analysis, may be useful in this process. Molecular genetic studies can identify mutations in 60 percent to 80 percent of the cases. However, its complex, time-consuming and costly nature, coupled with an inadequate assessment of genotype-phenotype relationships, limits its routine application. Major advances in imaging methods and the introduction of more simplified molecular techniques may contribute to clinical and preclinical diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy, in addition to allowing implementation of therapeutic strategies to prevent or delay the development of the disease.

Análise da função diastólica do ventrículo esquerdo em hipertensos sob variação de condições hemodinâmicas provocadas: estudo comparativo entre o doppler transmitral e tissular / Assessment of left ventricular diastolic function in hypertensive patients under different hemodynamic conditions: comparative study between transmitral and tissue doppler echocardiography

OBJETIVO: Avaliar o comportamento das velocidades de movimentação diastólica do segmento VE septal posterior basal justa-anular, obtidos pelo Doppler tissular em relação às velocidades do fluxo transmitral de hipertensos, submetidos à sobrecarga de pré-carga por elevação dos membros inferiores por 5 minutos, e durante 1 minuto de handgrip (condições 1 e 2, respectivamente). MÉTODOS: Vinte e cinco pacientes ambulatoriais (15 homens, 52±11 anos), com hipertensão arterial sistêmica >3 anos, com as seguintes variáveis do Doppler transmitral: E, A e E/A, e do Doppler tissular: E', A' e E'/A', obtidas na situação basal e nas condições 1 e 2. A comparação dos resultados (basal vs. condições 1 e 2) foi realizada por teste t pareado. RESULTADOS: E(cm/s) variou de 68,88 ± 11,94 para 75,82 ± 15,71* enquanto E'(cm/s) variou de 8,22 ± 2,30 para 8,31 ± 2,24 na condição 1 (p<0,05). Adicionalmente, a comparação dos percentuais ( por cento) de variação dos índices de Doppler mitral com os por cento de seus correspondentes medidos por Doppler tissular revelou diferença significativa entre E e E', com incremento da pré-carga (p=0,01). CONCLUSÃO: Em pacientes com VE adaptado à hipertensão arterial sistêmica, o índice E' modificou-se menos do que o índice E após manobra de elevação de pré-carga, o que deve orientar no sentido de sua maior utilização na avaliação da função diastólica por ecocardiografia.

Avaliação da função diastólica ventricular esquerda na insuficiência renal crônica: ênfase no ecocardiograma por doppler pulsado tecidual / Evaluation of left ventricular diastolic function in chronic renal failure: emphasis on tissue doppler imaging echocardiography

A insuficiência ventricular esquerda com fração de ejeção normal – insuficiência cardíaca diastólica – apresenta uma prevalência ao redor de 30 a 40%. O ecocardiograma por Doppler emergiu como o método não-invasivo padrão para avaliar a função diastólica ventricular esquerda, especialmente através do Doppler pulsado mitral (DPM) e do Doppler pulsado tecidual (DPT). Ambos, embora mais notadamente o DPM, são influenciados pela pré-carga. Os pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise (HD) freqüentemente apresentam disfunção diastólica. A possibilidade de realização de DPM e DPT, antes e após HD, permite a avaliação da função diastólica em diferentes situações de carga volêmica, estimando melhor os efeitos sobre a mesma de alterações na pré-carga e, ao mesmo tempo, considerando a capacidade do DPT, dito menos dependente da carga, na diferenciação de graus diversos de disfunção diastólica, quando comparado ao DPM. Vários trabalhos neste sentido têm sido encontrados na literatura. Na mesma linha, nossa experiência tem demonstrado que o DPT, para avaliar a função diastólica em pacientes renais crônicos antes e após HD, quando associado a manobra para aumento da pré-carga, dado não considerado em relatos anteriores, mostra-se um método útil e acessível para identificar e estratificar mais acuradamente graus diversos de disfunção diastólica, desde que as medidas sejam obtidas naqueles pacientes com volemia normal ou quase normal.

Left ventricular failure with normal ejection fraction, diastolic heart failure, has a prevalence of 30-40%. The pulsed-wave Doppler echocardiography has become the standard noninvasive method for evaluating the left ventricular diastolic function, particularly through transmitral pulsedwave Doppler (MPD) and tissue Doppler imaging (TDI). Both show characteristics of preload dependence, mainly the MPD. Chronic renal failure patients undergoing hemodialysis often have diastolic dysfunction. Obtaining MPD and TDI measurements before and after hemodialysis allows the evaluation of diastolic function under different conditions of volemic load. The effects of preload changes on diastolic function can be better estimated. At the same time, the ability of TDI, which is considered a less load-dependent method, to stratify different degrees of diastolic function compared with MPD can be studied more accurately. Several studies about this topic can be found in the literature. Our experience has shown that the TDI associated with a maneuver to increase preload might be a useful and feasible method to identify and stratify diastolic dysfunction in renal failure patients before and after hemodialysis. This specific method of evaluation, which was not considered in previous studies, can be achieved when measurements are obtained from patients with normal or near normal volemic load.

Terapia hormonal e doenças cardiovasculares: revisão de ensaios clínicos randomizados atuais / Hormone therapy and cardiovascular diseases: review of current randomized clinical trials

A doença cardiovascular foi a primeira causa de morte entre mulheres durante o século XX, sendo mais freqüente após a menopausa, o que sugere que os hormônios possam ter algum papel na prevenção da doença nessas mulheres. Nas últimas décadas, o uso de terapia hormonal (TH) para preservar a saúde de mulheres pós-menopausa tornou-se muito popular na América. Em 1998, porém, o paradigma da TH começou a ser contestado com a liberação do Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Conforme esse primeiro grande ensaio clínico randomizado de TH para prevenção secundária de doença cardíaca, não houve benefício na TH, mas houve um inesperado aumento do risco durante o primeiro ano de seguimento. Então, em 2002, um braço do ensaio de TH em andamento, o Women’s Health Initiative, foi suspenso precocemente, pois os riscos eram maiores do que os benefícios no grupo usuário de TH. De fato, evidências confiáveis sobre os riscos e benefícios da TH a longo prazo estão apenas emergindo. Grande parte dessa fascinante história da TH em mulheres pós-menopausa ainda aguarda um desfecho definitivo